中新網(wǎng)天津11月11日電(孫玲玲 叢敏)記者11日從南開大學(xué)獲悉，近日，該校生命科學(xué)學(xué)院、藥物化學(xué)生物學(xué)全國重點實驗室發(fā)育生物學(xué)及干細(xì)胞團(tuán)隊的一項開創(chuàng)性研究，為因年齡或不明原因?qū)е虏辉械呐詭砹诵孪ＭＱ芯可钊虢沂玖伺栽?4歲后生育能力下降背后的年齡分子時鐘——核糖體失調(diào)，并初步驗證了藥物雷帕霉素可作為一種潛在的、安全有效的治療方法，幫助反復(fù)體外受精(IVF)失敗的患者實現(xiàn)成功妊娠和活產(chǎn)。這表明，雷帕霉素或為不孕治療帶來新突破。

　　該項重要研究由南開團(tuán)隊聯(lián)合山西省兒童醫(yī)院(山西省婦幼保健院)、解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院等單位共同開展，成果發(fā)表于國際知名期刊《細(xì)胞報告醫(yī)學(xué)》(Cell Reports Medicine)。

　　眾所周知，女性生育能力隨年齡增長而下降，尤其是在35歲之后。但其中的具體原因，尤其是許多“不明原因”的不孕，一直困擾著科學(xué)家和醫(yī)生。研究團(tuán)隊工作表明，當(dāng)女性步入34歲后，其卵母細(xì)胞及其周圍的卵丘細(xì)胞會發(fā)生顯著的轉(zhuǎn)錄組改變。其中一個最突出的特征是核糖體基因的轉(zhuǎn)錄水平異常升高。同時，與以往報道結(jié)果一致，卵母細(xì)胞中減數(shù)分裂、肌動蛋白和黏連蛋白相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，并且卵丘細(xì)胞中溶酶體活性下降、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)也出現(xiàn)紊亂。

　　“我們的工作表明，核糖體功能的異常是一個以前未被重視的卵子質(zhì)量下降的驅(qū)動力，這不僅僅是卵母細(xì)胞自身的問題，其周圍的輔助細(xì)胞——卵丘細(xì)胞也發(fā)生了類似的變化，它們共同影響卵子和胚胎發(fā)育能力。”該文第一作者、南開大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)2020級博士畢業(yè)生李杰說。

　　進(jìn)一步機(jī)制研究揭示核糖體基因的“過度活躍”與表觀遺傳層面的失控密切相關(guān)——特定基因組位點出現(xiàn)了DNA低甲基化和異染色質(zhì)H3K9me3的局部減少，這如同細(xì)胞核內(nèi)控制基因“開關(guān)”的指令系統(tǒng)出現(xiàn)了混亂，導(dǎo)致了核糖體基因異常高表達(dá)、異常蛋白合成增多。

　　基于這些結(jié)果，研究團(tuán)隊嘗試使用抑制MTOR及核糖體翻譯、干預(yù)衰老，且廣泛應(yīng)用于抑制免疫排斥的藥物雷帕霉素進(jìn)行小鼠干預(yù)試驗。結(jié)果表明，雷帕霉素能夠有效“剎車”，降低細(xì)胞內(nèi)整體的翻譯活動，并重塑蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，從而改善卵巢微環(huán)境和卵子質(zhì)量。

　　令人振奮的是，該項研究在臨床應(yīng)用中得到了驗證。基于前述機(jī)制，研究團(tuán)隊開展隨機(jī)對照試驗，證實短期雷帕霉素治療可使反復(fù)IVF失敗且胚胎發(fā)育停滯的患者獲得高質(zhì)量囊胚，并成功實現(xiàn)妊娠與活產(chǎn)。山西省兒童醫(yī)院主任武學(xué)清說：“該初步結(jié)果令人鼓舞，這為理解和治療年齡相關(guān)性不孕開辟了一條嶄新的道路。但未來仍需開展更大規(guī)模、多中心的臨床試驗，進(jìn)一步驗證其療效和優(yōu)化治療方案。”(完)