人體內的免疫系統就像一支龐大而精密的“護衛隊”，每一個免疫細胞都是一名獨特的“士兵”，它們各司其職又緊密配合，守護著人體健康。然而，長期以來，科學家們觀察這個復雜的微觀世界都像是隔著一層“毛玻璃”——雖然知道免疫細胞種類繁多，卻難以看清每個細胞的具體特征和它們之間的調控關系。

　　深圳華大生命科學研究院牽頭建設的基因組多維解析技術全國重點實驗室聯合上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、山西醫科大學等多家機構的研究團隊，通過對中國自然人群隊列中超過1000萬個外周血免疫細胞進行系統性多組學深度解析，繪制出高分辨率人群免疫多組學圖譜(CIMA)。這也是全球首個千萬級免疫細胞圖譜。相關研究成果前不久發表在《科學》上。

　　突破免疫學研究傳統視角局限

　　傳統免疫學研究大多停留在主要細胞類型層面，這就好比只能區分免疫細胞中哪些是“陸軍”，哪些是“海軍”，但對內部更精細的兵種構成知之甚少。有了CIMA，就像為研究配備了一臺高清“顯微鏡”，突破了以往免疫學研究視角的局限。

　　中國工程院院士、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院院長寧光介紹：“CIMA通過千萬級細胞分析，系統解析了遺傳、年齡、性別等因素對免疫系統的精細影響，為人群復雜疾病的機制研究和精準防治提供了至關重要的免疫學視角和數據支撐。”

　　基于千萬級外周血免疫細胞的單細胞轉錄組、表觀組數據，以及血漿脂質組、代謝組的多組學數據，研究團隊成功鑒定出73種免疫細胞亞型，其中包括那些在血液中占比不足千分之一的罕見細胞。

　　這些細胞雖然數量稀少，卻在特定免疫應答中發揮著關鍵作用。以往的研究方法很難捕捉到這些稀有細胞，而此研究借助千萬規模的單細胞數據，終于讓這些“神秘士兵”露出了真容。

　　研究團隊為每種細胞建立了詳細的“身份證”，記錄了它們的分布及基因表達特征，并且結合志愿者的生理數據，探索出年齡和性別等因素與特定免疫細胞特征的關聯性。

　　如果把不同類型的免疫細胞看作“免疫大軍”的各個“兵種”，那么基因調控網絡就是它們的“指揮系統”。依托高質量的單細胞多組學數據，研究團隊繪制出免疫細胞的基因調控圖譜，揭示了轉錄因子如何精確指揮1萬多個靶基因工作。

　　研究發現，不同的免疫細胞類型擁有獨特的調控模式，而且這個“指揮系統”還具有很強的適應性，會隨著衰老情況和性別調整策略。這解釋了為什么老年人更容易感染某些疾病，也為理解自身免疫性疾病中存在的性別差異提供了新線索。

　　同時，團隊還將目光投向長期以來被稱為基因組“暗物質”的非編碼區域。這類區域雖然不直接參與蛋白質編碼，但能決定基因的激活及其表達水平。通過與全基因組測序數據相結合，研究團隊發現了9600個受遺傳調控的基因和超過5萬個染色質開放區域。其中，近三分之一的調控效應具有細胞類型特異性，這意味著同一個“基因開關”在不同細胞中扮演著不同角色，為理解同一個基因變異為何與多種疾病相關提供了關鍵證據。

　　研究團隊還發現免疫細胞的調控系統具有顯著動態性，在B細胞和單核細胞分化過程中，近半數遺傳調控效應會隨著細胞狀態改變而動態變化。

　　開辟疾病精準防治新路徑

　　每個人身上都帶有一定的遺傳變異，但究竟哪些變異會真正影響免疫系統和導致疾病？過去人們知道某些位點與疾病有關，但不一定清楚其致病機制。

　　研究團隊整合了154種分子和疾病性狀的數據，在68種免疫細胞中發現了1196個顯著的遺傳關聯。其中，73.2%的關聯僅存在于特定細胞類型中。這意味著，研究人員不僅知道了哪個變異與某種疾病相關，還可以利用這張“高清導航圖”，進一步回答這個變異主要在哪一類免疫細胞里發揮作用，以及通過影響哪個基因、哪條通路，改變了疾病發生的風險。

　　中國科學院深圳先進技術研究院研究員李漢杰評價道：“這種‘全景式’資源在規模和分辨率上達到國際領先水平。更重要的是，它在全球免疫組學圖譜中，為東亞人群提供了系統而具有高分辨率的基礎資源，為疾病易感性、免疫衰老與群體差異研究奠定了關鍵基線。”

　　以哮喘為例，研究揭示了一個關鍵變異如何在特定的調節性T細胞中調控某個基因的表達，進而影響炎癥因子水平，最終提高個體的哮喘風險。這個發現不僅解釋了該位點影響哮喘易感性的機制，也為未來開發精準治療策略提供了方向。

　　研究還發現，超過三分之二的疾病相關變異具有細胞類型特異性，這意味著要真正理解疾病機制，必須要在正確的細胞類型中尋找答案。

　　而面對海量的非編碼變異，如何快速判斷它們的功能？研究團隊開發了一種創新的AI解決方案——CIMA細胞語言模型。該工具就像一位精通基因語言的“預言家”，能夠準確預測染色質可及性，評估非編碼變異可能帶來的功能影響，為疾病機制研究和藥物靶點發現提供智能輔助。

　　在對32種免疫細胞的測試中，該模型表現出非常高的準確度，并成功預測出多個疾病相關非編碼變異的功能效應。

　　這一研究框架也體現了將細胞圖譜分析與更通用的基因組基礎大模型進行關聯與整合的潛力。這種融合旨在構建從DNA序列到細胞功能的多層次、可解釋的智能預測框架，為理解生命調控機制和加速生物醫學發現開辟新路徑。

　　華大集團首席執行官尹燁介紹，CIMA二期已啟動，將與細胞組學技術(Stereo-cell)等新技術結合，深耕重大疾病領域。

　　目前，該系統性研究框架及產生的高質量數據，已參與推動創新孵化。“CIMA構建了人群高分辨率免疫參考圖譜。”中國工程院院士、中國醫學科學院血液病醫院(血液學研究所)院長程濤說，這一研究不僅在單細胞水平繪制了遺傳變異對基因表達和染色質開放性的影響，更通過多組學整合，闡明了眾多與免疫疾病風險相關的多效性調控位點，將遺傳關聯推向機制理解。同時，創新開發的CIMA細胞語言模型，為從序列和表達信息預測染色質狀態及評估非編碼變異功能提供了新工具。

　　本報記者 羅云鵬

　　來源：科技日報