中新網(wǎng)濟(jì)南11月27日電(陳宛婷)近日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)、香港中文大學(xué)(深圳)、北京宣武醫(yī)院等高校和醫(yī)療機(jī)構(gòu)專(zhuān)家在《細(xì)胞》(Cell)在線發(fā)表研究論文，以大腦中作為“信號(hào)總開(kāi)關(guān)”的B型膽囊收縮素受體(CCKBR)為突破口，研發(fā)出Gq偏向性激動(dòng)劑3r1這把“精準(zhǔn)鑰匙”，有效改善了阿爾茨海默病(AD)患病模型的認(rèn)知障礙，為該病精準(zhǔn)治療奠定重要基礎(chǔ)。

　　阿爾茨海默病，俗稱(chēng)老年癡呆，以記憶衰退和認(rèn)知障礙為主要特征。隨著病情進(jìn)展，患者會(huì)逐漸喪失生活自理能力，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。此前，該病癥現(xiàn)有藥物效果不佳或副作用明顯，治療效果不盡人意。

　　孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，膽囊收縮素(CCK)作為大腦中含量豐富的神經(jīng)肽，在神經(jīng)傳遞、學(xué)習(xí)記憶形成等高級(jí)腦功能調(diào)控中作用突出，其功能發(fā)揮依賴(lài)于與CCKBR的特異性結(jié)合。這一特性讓研究團(tuán)隊(duì)將目光聚焦于CCK信號(hào)通路，探索其在AD治療中的潛在價(jià)值。

　　基于對(duì)不同認(rèn)知能力分期的AD患者腦脊液樣本研究，研究團(tuán)隊(duì)把CCKBR看作大腦里的一個(gè)“信號(hào)總開(kāi)關(guān)”，其連接著Gs、Gq、Gi三條不同的“信號(hào)線路”。其中，Gs和Gq兩條線路是“保護(hù)線路”，激活后能起到保護(hù)神經(jīng)的作用，而Gi線路則不參與神經(jīng)保護(hù)。

　　基于這一重要發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)成功解析了CCK8s與CCKBR及三種不同G蛋白(Gs/Gq/Gi)的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并基于此開(kāi)發(fā)了Gi偏向性激動(dòng)劑Lyz-866、z-44以及Gq偏向性激動(dòng)劑3r1三把“靶向鑰匙”。

　　研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，僅3r1治療后，小鼠的空間學(xué)習(xí)與記憶能力顯著改善，Aβ斑塊沉積和Tau蛋白磷酸化同步減少。轉(zhuǎn)錄組學(xué)進(jìn)一步揭示了3r1通過(guò)CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10這一全新信號(hào)軸，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)的分子機(jī)制。

　　該研究首次闡明了CCKBR偏向性信號(hào)在AD治療中的應(yīng)用潛力，所開(kāi)發(fā)的Gq偏向性激動(dòng)劑3r1具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特性，為AD的精準(zhǔn)治療提供了全新策略，也為相關(guān)藥物的后續(xù)研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

　　據(jù)悉，孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事藥理學(xué)研究，聚焦于膜受體GPCR，在配-受體識(shí)別，藥物靶點(diǎn)確證和膜受體藥物開(kāi)發(fā)等方面取得系統(tǒng)的原創(chuàng)性成果。該團(tuán)隊(duì)以通訊作者在Nature、Science、Cell等國(guó)際頂級(jí)期刊發(fā)表110余篇論文，研究工作為藥理學(xué)的發(fā)展做出了貢獻(xiàn)。

　　今年以來(lái)，孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)表了多項(xiàng)研究成果，分別為：揭示G蛋白偶聯(lián)受體質(zhì)子感知機(jī)制和演化機(jī)制，豐富了動(dòng)物適應(yīng)極端環(huán)境機(jī)制的認(rèn)識(shí)(Cell.2025 Feb6;188(3)：653-670.e24.)，鑒定雄激素5α-二氫睪酮的膜受體并揭示其調(diào)控肌肉收縮的作用機(jī)制(Cell.2025 Mar20;188(6)：1589-1604.e24.)，解析神經(jīng)酰胺通過(guò)激活靶受體加重動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制(Nature.2025 May;641(8062)：476-485.)，鑒定神經(jīng)酰胺的膜受體FPR2并揭示其調(diào)控脂肪產(chǎn)熱的作用機(jī)制(Science.2025 May;388(6746)：eado4188.)，揭示菌源代謝物Trp-CA激活MRGPRE調(diào)控改善糖尿病新機(jī)制(Cell.2025 Aug21;188(17)：4530-4548.e25.)。(完)